Секреты наследственности человека - Афонькин Сергей Юрьевич - Страница 50

Клетки больных с синдром Вернера перестают делиться в культуре обычно после 10–20 удвоений, что также указывает на некое нарушение у них нормального хода «хронометра жизни». Однако как же клетка умудряется измерять число делений, которое она уже совершила?

Впервые на возможный механизм работы подобного «хронометра» указал в 1971 г. в чисто теоретической статье наш соотечественник, кандидат биологических наук, сотрудник Института эпидемиологии и микробиологии Академии наук СССР Алексей Матвеевич Оловников. Его идея, в двух словах, сводилась к следующему. Еще до деления клетки все ее хромосомы удваиваются. Каждая хромосома представляет собой туго смотанную длиннющую нить ДНК. Копирование ДНК осуществляется еще до ее «сматывания» в хромосому с помощью специального фермента ДНК-полимеразы.

Если несколько вольно сравнить ДНК с рельсовым путем, то этот фермент будет напоминать рельсоукладчик, который ездит по рельсам, которые сам же рядом с собой и укладывает. Пока ДНК-полимераза трудится на всем протяжении пути — все в порядке. Никаких проблем. Но как только она «доезжает» до своеобразного «тупика» — то есть, одного из двух концов молекулы ДНК, тут-то и возникает сбой. ДНК-полимераза просто не способна построить копию этих кончиков. Следовательно, при каждом делении клетки нити ее ДНК должны становиться чуть короче.

Позже это красивое открытие, сделанное, как говорят «на кончике пера» блестяще подтвердилось. Теперь предсказанное А. М. Оловниковым явление биологи называют концевой недорепликацией хромосом. В процессе образования похожей на сосиску хромосомы укороченные концы ДНК довольно логично оказываются расположенными на ее краях — теломерах (от греч. telos — конец и meros — часть). Укорачивание теломер как раз и является теми молекулярными часами, которые отсчитывают число клеточных делений. Выяснилось, что при каждом делении клетки теряют от 50 до 200 азотистых оснований на концах нитей ДНК — своеобразных «букв», из которых состоит эта макромолекула.

По счастью, в теломерах не закодированы важные для клетки белки. Теломеры состоят из одинаковых уныло повторяющихся последовательностей нуклеотидов. Причем последовательности эти практически одинаковы у самых разных организмов: инфузорий, земноводных, пресмыкающихся и птиц. Длина теломер указывает на количество делений, которые еще может осуществить клетка. Как только теломеры в результате пройденных циклов копирования хромосом достигают некой критической длины, клетка перестает делиться — наступает репликативное старение.

Клетки детей, страдающих прогерией Хатчинсона-Гилфорда, имеют укороченные теломеры. Именно этим объясняется раннее наступление старости у этих больных. Теломеры же их родителей нормальной длины. Это означает, что синдром Хатчинсона-Гилфорда является результатом какой-то редкой мутации, возникающей в одной из самых первых клеток зародыша. Теломеры хромосом у больных с синдромом Вернера обычные, но, судя по всему, «точка остановки клеточного деления» у них находится, в среднем, ближе к краю хромосомы, чем у здоровых людей.

Что же происходит с теломерами у потенциально бессмертных одноклеточных организмов, половых и раковых клеток? В 1985 г. у инфузорий тетрахимен был обнаружен фермент, активно достраивающий концы теломер, с которыми не справлялась ДНК полимераза. Тем самым клеткам обеспечивалась возможность воспроизводиться бесконечно. Фермент назвали теломеразой и вскоре обнаружили его у большинства клеток, с которыми обычно экспериментируют биологи: у дрожжей, у некоторых насекомых, червей и растений. Выяснилось, что теломеразы работают в зародышевых и половых клетках человека. Присутствуют они и в так называемых стволовых клетках — то есть таких, постоянное деление которых лежит в основе обновления крови и некоторых тканей (например, кожи и внутренней выстилки кишечника). До 90 % опухолей человека обладают теломеразной активностью, а вот в нормальных клетках тела, наоборот, эти ферменты найти не удается. Таким образом, можно напрямую связать активность теломеразы и способность клеток к бесконечному делению. Клетки, в которых теломераза регулярно не достраивает кончики хромосом, через некоторое время перестают делиться. Из этих замечательных наблюдений следует ряд интригующих выводов и предположений.

Во-первых, не исключено, что подавление активности теломеразы в опухолевых клетках поможет борьбе с раком. В Институте молекулярной биологии РАН было показано, что введение в клетки меланомы и промиелоцитарной лейкемии человека вещества, угнетающего работу теломеразы (азидотимидина) приводит к укорачивании их теломер и торможению роста опухоли. Правда, бить в литавры еще рано, поскольку, судя по всему, клетки различных опухолей по-разному обходят барьер запрограммированной смерти, и с каждым конкретным случаем надо разбираться отдельно.

Во-вторых, наоборот, увеличение активности теломеразы может увеличить способность к делению обычных, смертных клеток, и, тем самым, продлить срок их нормальней работы. Например, недавно с помощью методов молекулярной инженерии в клетки эпителия сетчатки глаза был введен кусочек ДНК, кодирующий человеческую теломеразу. В результате их хромосомы начали наращивать свои теломеры, а количество делений этих эпителиальных клеток превысило обычный лимит минимум на 20 удвоений! А что если ввести такой ген теломеразы в клетки зародыша человека? Предположим, он встроится в одну из 46 хромосом и будет постоянно воспроизводиться при каждом делении. Тогда мы получим младенца, все соматические клетки которого будут игнорировать лимит Хайфлика! Это означает, что срок его жизни по сравнению с естественными пределами будет существенно увеличен. На горизонте научных достижений начинает брезжить заря потенциального человеческого бессмертия, о котором мечтали десятки поколений мыслителей и естествоиспытателей! Разумеется, такая возможность является пока чисто теоретической, и путь к ее реализации наверняка окажется не таким простым, как здесь изложено. Более того, этичность проведения подобных экспериментов на людях наверняка вызовет не менее бурную дискуссию, чем спор о возможности и допустимости клонирования отдельных личностей. Однако мечта о бессмертии столь привлекательна, что наверняка вызовет попытки ее реализовать на практике. Вот тут-то и возникает вопрос, не приведет ли «взламывание печати Хайфлика» (запрет на бесконечное деление соматических клеток) к непредвиденным и нежелательным последствиям, на которые природа мудро наложила запрет).

Одним из неизбежных зол, с которыми сталкиваются любые клетки, является возникновение случайных мутаций. Частота их появления у единичного гена оценивается как один случай на миллион клеток и на одно ее деление. Вроде бы немного. Однако число клеток в теле человека оценивается десятками, если не сотнями, миллиардов, а общее количество делений, которые они совершают в нашем теле, достигает 10¹⁶ (часть отработавших клеток постоянно гибнет и выводится из организма). Следовательно, при таких порядках величин даже столь редкие события, коммутации, должны постоянно накапливаться в клетках тела в изрядных количествах. Считается, что для превращения обычной клетки я раковую в среднем она должна приобрести от трех до семи независимых мутаций. При таком раскладе для неизбежного возникновения опухоли требуется в среднем от 60 до 140 клеточных делений. Лимит же Хайфлика для клеток человека, как вы помните, составляет около 50 делений! Это означает, что он является просто заслоном лавинообразному появлению опухолей в суперпожилом возрасте.

В истории науки уже не раз применение того или иного открытия оборачивалось совсем нежелательными последствиями. Возможность значительного продления жизни человека за счет манипуляций с его клетками и теломеразами грозит еще большим всплеском онкологических заболеваний и еще более существенным накоплением груза генетических мутаций, который и так уже несет на себе людской род благодаря успехам биологии и медицины. Не надо, впрочем, впадать в пессимизм и думать, что этот груз, в конечном счете, раздавит вкусившее от древа познания человечество. Просто надо разрабатывать методы генетической терапии, способные противостоять всем этим негативным явлениям. А это серьезное испытание для науки XXI века.