Естественные технологии биологических систем - Уголев Александр Михайлович - Страница 42

Рис. 34. Модель взаимодействий инсулина и рецептора с отдельными доменами молекулы инсулина для связывания и биологической активности.

Рис. 35. Модель взаимодействий инсулина и рецептора бее отдельных доменов для связывания и биологической активности.

Следовательно, в ходе эволюции стабилизированными, консервативными являются, как правило, не макромолекулы в целом, а их работающие части, выполняющие специфические функции, особенно такие, как взаимодействие с другими элементами. Так, при взаимодействии пептидного гормона с рецептором значимая мутация в одном из двух независимых генов

привела бы к возникновению несоответствия между рецептором и гормоном. Во многих случаях это означало бы появление генетической болезни, результатом которой было бы снижение вероятности выживания ее носителей или их гибель (при тяжелой форме заболевания). С нашей точки зрения, подобные феномены в ходе эволюции происходили постоянно, но не оставляли следов, так как последствия таких мутаций, нарушавших жизненно важные взаимодействия между гормоном и рецептором, между субъединицами олигомеров и т.д., были элиминированы. Я предположил, что о правильности такого построения свидетельствовало бы существование заболевания эволюционным, или генетическим, диабетом, в частности с точечными значимыми мутациями в А- и В-цепях инсулина. Недавно это предположение получило подтверждение.

Несколько лет назад был выделен структурно-аномальный инсулин из сыворотки крови и поджелудочной железы человека, страдающего диабетом. Позднее обнаружено еще два случая диабета со сходными клиническими проявлениями. У всех трех больных имела место типичная для диабетических больных гипергликемия и выраженная гиперинсулинемия, характерная для инсулярной резистентности, но в то же время гормональная толерантность к экзогенному инсулину. Анализ показал, что инсулин сыворотки крови состоит из аномального инсулина, обладающего лишь 1—2% активности нормального гормона, а также нормального инсулина в молярном отношении 95 :5 соответственно. Высокий общий уровень инсулина в сыворотке больных объясняется медленным удалением аномального гормона из системы циркуляции. Авторы указывают, что различные варианты инсулина при таких формах диабета могут быть результатом мутаций в различных местах в пределах гена инсулина и приводить к многочисленным замещениям аминокислот.

Точечная мутация в гене, контролирующем синтез какого-либо пептидного гормона, например инсулина, может приводить к формированию лиганда, плохо взаимодействующего со своим рецептором. В терминах клинической эндокринологии после такой мутации будет формироваться эволюционный, или генетический, диабет. По крайней мере некоторые формы диабета, реально обнаруженного в настоящее время, являются результатом нарушенного соответствия между лигандом и рецептором и отражают одно из самых значимых эволюционных ограничений. В этом отношении важны данные А. И. Клиорина, показавшего, что в крови детей в начальной фазе заболевания сахарным диабетом инсулин содержится в значительных количествах, но он малоэффективен.

Исходя из концепции универсальных функциональных блоков, следует предположить, что подобно эволюционному диабету должны существовать некоторые другие формы эволюционной патологии, в частности связанной с мутациями в генах, контролирующих синтез соматотропного гормона и некоторых других регуляторных пептидов.

Современный функциональный подход дает возможность глубже понять эволюцию вообще и прогрессивную эволюцию в частности, а также качественные скачки — ароморфозы по терминологии А. Н. Северцова. Еще недавно допускалось, что ароморфоз на молекулярном и близком к нему уровнях организации живых систем связан с повышением эффективности деятельности молекулярных машин. Например, ряд крупных биохимиков Советского Союза и других стран полагали, что в ходе эволюции эффективность ферментативно активных белков увеличивается. В настоящее время принято, что ферменты, участвующие во взаимодействиях с внешней средой, более изменчивы, чем ферменты, реализующие различные этапы собственно клеточных процессов. Для того чтобы рассмотреть этот вопрос более подробно, наиболее подходящими кажутся пищеварительные ферменты, например амилаза. Этот фермент характерен как для млекопитающих, так и для бактерий и обнаружен у всех промежуточных форм.

Анализируя совокупность приведенных в литературе и собственных экспериментальных данных, еще в 1961 г. я пришел к выводу, что нет оснований говорить о совершенствовании этого фермента в ходе эволюции. В 1986 г., наконец, появились обобщающие результаты, полученные при изучении первичной структуры слюнной и панкреатической амилаз различных млекопитающих, а также амилазы ряда низших организмов. Анализ последовательности аминокислот показал несомненную гомологичность этих ферментов. Несмотря на то что условия функционирования амилазы и способы регулирования ее синтеза в ходе эволюции менялись неоднократно, принципиальных изменений в структуре этого фермента обнаружено не было. Эти результаты — чрезвычайно важный аргумент в пользу идеи относительно большой эволюционной устойчивости функциональных блоков. Не менее важно, что следствием такой устойчивости является не прекращение эволюции, а ее ускорение за счет различных пространственных сочетаний и комбинаций одних функциональных блоков с другими. Вместе с тем существует возможность использования организмом регуляторных путей. Теоретически ясно, что многие мутации в исполнительных системах связаны не только с изменением их эффекторных свойств, но и регуляторных характеристик, т.е. с выходом из-под контроля имеющихся в организме регуляторных систем.

Интересно, что дупликация гена, уход его из некоторого функционального комплекса, с которым он взаимодействовал, нередко приводит к потере стабилизирующего действия естественного отбора и в конечном итоге — к формированию многих существенных различий. Слюнная амилаза, по всей вероятности, является таким продуктом дуплицированного гена, имеющего ряд принципиальных отличий от гена панкреатической амилазы. В то же время все другие амилазы организма, в том числе амилаза печени, практически полные генетические копии панкреатической амилазы.

Концепция универсальных функциональных блоков дает возможность проанализировать некоторые стороны эволюционного процесса, так как функциональный блок является тем элементом, из которого построена вся система функций любой сложности, подобно тому как ген или кодон служат элементам, из которых построена информационная система организма. Попытаемся показать некоторые особенности эволюции на основе универсальных функциональных блоков.

Работа с ограниченным числом блоков обеспечивает более устойчивую регуляцию и более быстрые перестройки. Поиск нужных деталей и сборка машин из стандартных деталей являются, по-видимому, более простым актом при реализации естественных технологий. В пределах не только одного типа, но часто и одного класса организмов возможны резкие перестройки, что было проиллюстрировано на примере пищеварения. В пределах лишь одного типа плоских червей можно найти примеры эктодермального пищеварения и его исчезновения. Это означает заметную ограниченность закона Долло о необратимости эволюции на уровне функциональных блоков.

Еще одна закономерность проявляется в перемещении регуляторных блоков, например рецепторов и взаимодействующих с ними лигандов. Недооценка этого феномена служит причиной многочисленных ошибок, которые первоначально воспринимались как крупнейшие достижения научной мысли и несомненно были таковыми (см. гл. 7). Например, кальмодулин обнаружен в клетках множества видов как позвоночных, так и беспозвоночных организмов, а также высших и низших растений (табл. 16). Далее, система циклических нуклеотидов рассматривалась как новый эволюционный инструмент, возникший у сложных организмов и выполняющий функцию вторичных посредников. Однако, как отмечено выше, система циклических нуклеотидов развита уже у простейших, у которых нет ни внутренней среды, ни интегрированных частей сложного многоклеточного организма. У простейших цАМФ выполняет функции не вторичного, а первичного мессенжера. У простейших обнаружены и многие гормоны, которые действуют параллельно, а затем образуют последовательную цепь сигналов и ретрансляторов. Это справедливо также для основных нейротрансмиттеров. Так, ацетилхолин, норадреналин и вновь открытые нейротрансмиттеры, такие, как аминокислоты, АТФ и др., используются как совершенной, так и примитивной нервной системой, включая нервную систему плоских червей и кишечнополостных. Даже такие медиаторы, как ацетилхолин и катехол-амины, давно признаны универсальными и показаны у всех животных, имеющих нервную систему.